红细胞寿命测定在肿瘤科的临床应用指南

《肿瘤相关性贫血临床实践指南(2015—2016版)》指出[1]，“肿瘤相关性贫血(cancer related anemia，CRA)是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。CRA 产生可以由多种因素引起，归纳起来主要包括肿瘤方面的因素 ( 如失血、溶血、骨髓受侵犯 )或针对肿瘤治疗方面的因素 ( 如化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治疗等 )两个方面。”（参考文献[1]p.1）即，CRA的引起因素包括溶血和失血(即溶血和失血（体内）均为红细胞寿命缩短）。该指南关于CRA病情评估的流程图中列明了评价贫血原因包括“溶血”和“出血”，红细胞寿命是溶血的金标准指标[2]且CO呼气试验法测定的红细胞寿命包括了体内出血造成的红细胞破坏（女性生理期出血除外），故这两项指标完全可以用“红细胞寿命（CO呼气试验法）”替代，而且“红细胞寿命（CO呼气试验法）”不仅可以如下流程图中列明的“溶血”和“出血”指标一样做出是否溶血和出血的定性结论，还能对溶血和出血的严重程度做出定量判断，

由此得出：

临床应用之一：有贫血就应该检查RBCS以确认是否有溶血原因

肿瘤相关性贫血诊断及病情评估中，应该测定红细胞寿命（CO呼气试验法）（RBCS），当RBCS（红细胞寿命）测定值为50～70d时，提示CRA有溶血原因；当RBCS（红细胞寿命）测定值为＜50d时确诊溶血发作，且RBCS（红细胞寿命）测定值越小，溶血越严重[2]，即溶血是CRA的重要原因或主要原因。

RBCS是溶血诊断的金标准指标，由于RBCS测定的长期缺位，“传统溶血指标阳性”与“溶血”常常被本末倒置。

该指南还指出“RBC破坏源于许多因素，包括内在因素 ( 如酶缺陷 ) 或肿瘤化疗药物 ( 如抗代谢药物 )、恶性肿瘤本身刺激自身免疫性溶血 ( 如慢性淋巴细胞白血病 ) 或肿瘤产生的炎性细胞因子 ( 如肿瘤坏死因子 )等。失血可能是由于急性出血或肿瘤相关凝血障碍( 如弥漫性血管内凝血 )。”（参考文献[1]p.2），即，化疗药物会导致溶血(即红细胞寿命缩短）。

此外该指南还指出“化疗导致的 CRA 骨髓抑制是肿瘤化疗和放疗的常见不良反应。”、“这些药物能促进红系细胞凋亡，同时还能造成肾脏损害，损伤肾小管细胞导致内源性 EPO 减少而引起贫血。”“化疗或放疗直接导致的 RBC 生成减少也可表 现为正常细胞性贫血，因为治疗引起的骨髓抑制造成多能干细胞枯竭。”（参考文献[1]p.3）即，化疗和放疗会导致造血抑制或红细胞生成减少。

该指南进一步指出“原则上，Hb低于80g/L时，不建议肿瘤患者进行化疗治疗。”（参考文献[1]p.15）

综上三段内容可见，化疗会导致溶血(即红细胞破坏增加，亦即红细胞寿命缩短），化疗还会导致造血抑制、血细胞生成减少，以往主要关心白细胞、血小板减少问题，因为白细胞和血小板寿命较短只有5-7天，很少关心红细胞减少问题，因为通常认为红细胞寿命为120天左右，很长，所以认为造血抑制导致的红细胞生成减少对Hb影响不大，即使影响了也可以通过输血来解决问题。实际上，红细胞寿命为120天左右只是健康人的值，而对于病人，红细胞寿命往往远远短于120天，红细胞寿命只有不到健康人的一半甚至更短到只有十几天，而且输血又有很多副作用，除非应急应尽可能避免输血。因此，可得出如下推论：

临床应用之二：作为肿瘤患者是否进行化疗的参考指标

拟对肿瘤患者进行化疗之前，除了要测的血红蛋白浓度Hb之外，还必须测定红细胞寿命RBCS，Hb低于80g/L不建议肿瘤患者进行化疗，RBCS低于50d时不适合进行化疗，RBCS处于于50～70d时，也不建议化疗，应休息调养到RBCS不低于70d时才可考虑进行化疗。因为“RBCS（红细胞寿命）测定值为50～70d时，提示有溶血；RBCS（红细胞寿命）测定值为＜50d时确诊溶血发作”[2]，RBCS小于70d，特别是小于50d时，患者在化疗前已有溶血，在进行化疗必定加重溶血，肯定影响化疗的效果。

该推论得到新近发表的多发骨髓瘤化疗效果受红细胞寿命（RBCS）影响的研究结论的证实：RBCS大于61d的多发性骨髓瘤患者化疗效果显著好于RBCS小于61d的化疗效果[3]。

根据《肿瘤相关性贫血临床实践指南(2015—2016版)》，目前欧美国家将EPO作为治疗肿瘤化疗相关性贫血(Hb≤100g/L)的重要选择（见参考文献[1]p.14），在国内，EPO 治疗已经成为国内治疗CRA的首选方式，虽然疗效确切但仍有部分患者对EPO治疗贫血无效（见参考文献[1]p.12）。EPO是促红细胞生成的，如果用了大剂量的EPO仍然无非改善贫血，那就应该进一步找出原因。贫血的原因无非是红细胞生成减少或红细胞破坏增加两大类，用大剂量的EPO还不能改善贫血可能是对EPO反应钝化或者未钝化但红细胞破坏增加严重，即红细胞寿命缩短，因此可以得出：

临床应用之三：作为CRA贫血纠正的用药判定指标

对EPO治疗无效或效果不明显的CRA患者，应测定红细胞寿命（RBCS），以明确是否因为红细胞破坏增加导致贫血治疗无效或效果不明显，特别是对效果不明显的患者，网织红可能也有些许提升（但提升不大时），如果红细胞破坏也有些增加（但增加也不多、即所谓不典型溶血时），测定红细胞寿命RBCS，可精准判定EPO治疗无效或无显效的原因。如果有RBCS缩短的原因参与，可考虑用延长红细胞寿命RBCS又能促红生长的药物如罗沙司他[4]，等。

前面的指南已指出，化疗会导致红细胞寿命缩短且会造成骨髓造血抑制，因此，化疗期间除了监测Hb之外还应监测红细胞寿命RBCS,否则会出现红细胞生成抑制且又破坏过多导致Hb迅速下降的危险情况，这也就是：

临床应用之四：肿瘤患者在化疗期间监测Hb的同时还应监测RBCS

肿瘤患者在化疗期间监测Hb的同时还应监测RBCS，考虑到化疗导致的骨髓抑制恢复还需要时间，故当RBCS＜20d应停止化疗病密切关注Hb变化，如Hb迅速下降应采取必要的Hb维持措施和骨髓抑制恢复措施。

临床应用之五：作为淋巴瘤疗效观察指标

初步病例研究提示红细胞寿命较LDH、HB更加敏感、更加可靠地反映病情的变化。

具体病例：

卢某某，女性，62岁。颈部淋巴结肿大，诊断弥漫大B细胞淋巴瘤Ⅱ期A来院。LDH、血沉、铁蛋白均正常。2019-09-26给予R-CHOP方案化疗一个疗程，颈部肿大淋巴结消失。

临床应用之六：疗效观察

疗效观察。

临床应用之七：最低药物维持剂量

最低药物维持剂量。

具体病例：

容某某，女性，34岁。骨髓穿刺/活检诊断VSAA。ATG治疗后，细胞逐渐恢复，但肾功逐渐损害，环孢素应逐渐减量。监测红细胞寿命（RBCS)：RBCS达到100d左右可考虑减药，减药后RBCS会略有下降，减到RBCS能维持在80d左右（在血液学意义上的>70d的正常值范围），即达到预防复发与减少肾功能损害之间的平衡的最佳低剂量维持状态。

临床应用之八：透析膜生物相容性判定和透析效果判断

透析膜生物相容性判定和透析效果判断。

参考文献：

[1]肿瘤相关性贫血临床实践指南(2015—2016版)[J].，中国临床肿瘤学会肿瘤相关性贫血专家委员会，中国实用内科杂志, 2015, 35(11):921-930.

[2]红细胞寿命测定在血液系统疾病中的临床应用中国专家共识,中华医学杂志,2019年8月13日第99卷第30期 Natl Med J China，August 13.2019，Vol.99，No.30

[3]Yanfang Wang，et.al.，Use of Carbon Monoxide Breath Test to Assess Red Blood Cell Lifespan in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients，J. Breath Res. 13 (2019) 046008

[4]Xiaowei Yanga,Bing Zhaoa,Jing Wangb,Lei Wangb,Min Taoa,Jing Lua,Jiangong Lina,Jing Suna and Rong Wanga,Red blood cell lifespan in long-term hemodialysis patients treated with roxadustat or recombinant human erythropoietin, RENAL FAILURE 2021,VOL.43,NO.1,1428–1436.